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Antiochos III Mégas (Le Grand) est sans aucun doute le plus important souverain de la dynastie
séleucide avec son fondateur Séleucos Ier. Son surnon de
Mégas vient du titre de Mégas Basileus (grand roi) qu'il a adopté. Né vers -242 il est le fils de Séleucos II Callinicos et le
frère de Séleucos III. À son avénement en -223, à l'âge de 19 ans, après l'assassinat de son frère par deux de ses officiers, il trouve le royaume terriblement
affaibli en particulier par le désastreux règne de son père. Attale Ier de Pergame s'est emparé de l'Asie Mineure au détriment de l'oncle d'Antiochos III, Antiochos Hiérax, qui lui même avait fait sécession du royaume
séleucide en -241. L'Egypte possède une hégémonie
maritime totale dans tous le bassin oriental de la Méditerranée
et les satrapies orientales de l'empire se rendent indépendantes les une après les autres.
Antiochos III, sous l'influence du ministre Herméias, va combattre successivement ses différents adversaires. Il restaure la souveraineté séleucide, après un premier échec vers -222, sur les satrapies orientales en réprimant le soulèvement de Molon et de son frère Alexandre en Perse et en soumettant la Médie en -221. Puis il se heurte en Asie Mineure à la rebellion d'Achaios qui reçoit un soutien de la part de l'Egypte. Vers -220 il fait assassiner Herméias. Il entre alors une première fois en lutte contre cette l'Égypte (quatrième guerre de Syrie (-221/-217)) et s'empare en -219 de Séleucie de Piérie un important port sur l'Oronte. Cependant il est battu en -217 à Raphia par Ptolémée IV et perd une partie importante de la Syrie. Il parvient cependant entre -216 et -214 à réduire le soulèvement d'Achaios ce qui lui permet de reprendre le contrôle de la partie orientale de l'Asie Mineure..
Antiochos III parvient à rebondir et il constitue une armée considérable estimée à 100 000 fantassins et environ 20 000 cavaliers. Il mène alors une série de plusieurs campagnes victorieuses entre -210 et -204 qui le conduise à annexer l'Arménie, la Bactriane (-209) et la Parthie. Il signe même un accord avec divers princes indiens de la région du Pendjab, dont le roi Sophagasenos (Sophagasenus), qui, inquiets de la présence à leurs portes d'une telle armée, lui fournissent des éléphants de guerre afin de s'en débarasser. Entre -205 et -204 il mène une expédition dans la région du golfe Persique contre divers peuples arabes.
Antiochos III, allié à Philippe V de Macédoine, cherche à prendre sa revanche sur l'Egypte aussi profite t-il de la mort de Ptolémée IV et de la montée sur le trône d'un enfant de 5 ans, jouet de ses ministres, Ptolémée V pour déclancher la cinquième guerre de Syrie (-201/-195). La grande victoire de Panion lui permet de reconquérir la Palestine, la Cœlésyrie puis de faire main basse sur l'empire maritime lagide ou sur ses alliès avec la prise d'Éphèse en -197 puis des rivages de l'Hellespont en -196. Il commence alors à se heurter aux romains qui viennent de battre son allié, Philippe V, et dont il commet l'imprudence de soulever la méfiance en accueillant en -196 Hannibal à sa cour.
En -192 il débarque en Grèce mais ne reçoit guère de soutien si ce n'est celui de la ligue Étolienne. Il est battu en -191 aux Thermopyles, repasse en Asie ou il est écrasé en -189 à Magnésie par Scipion l'Asiatique. Il est contraint de signer la paix d'Apamée (-188), trés avantageuse pour Rome. Il perd toute l'Asie à l'Ouest du Taurus, au profit surtout des rois de Pergame, indeffectibles alliés des romains, livre sa flotte et paye une énorme indemnité (dont une partie finira probablement dans les caisses de la famille des Scipions). Il tente alors, prenant pretexte de l'indemnité à payer, de s'emparer du trésor du temple de la ville d'Élymaïs mais la population de la ville se révolte et il est tué (-187). Son fils Séleucos IV lui succède.
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